Ngay từ thời sinh viên, mặc dù nắm vững kỹ thuật sơn dầu phương Tây, Nguyễn Gia Trí vẫn được hưởng niềm say mê vào chất liệu sơn ta truyền thống. Trong cuộc triển lãm năm 1939 do Trường Mỹ thuật Đông Dương tổ chức, các tác phẩm của ông đã thu hút nhiều sự chú ý đặc biệt với những tác phẩm đầu tiên mang đậm dấu ấn của chủ nghĩa hiện thực và ấn tượng Châu Âu: "Hoàng hôn trên sông", "Phong cảnh Móng Cái"...Trong đó một số thể hiện đường nét bay bướm, trữ tình, phá cách với màu sắc táo bạo trên con đường đi tìm sự độc đáo hoàn toàn cho riêng mình. Tác giả người Pháp CLM trong bài viết "Nguyen Gia Tri, artiste laqueur" trên tạp chí Indochine số 217 (26/10/1944) đã nhận xét: "Nguyễn Gia Trí có một giai đoạn ngắn dường như đang cố gắng làm cho sắc độ của con người, cây cối, thú vật, quần áo trong tranh ông đạt được sự chân thực hoàn hảo. Nhưng ông đã nhanh chóng từ bỏ nổ lực ấy để chỉ chú tâm vào các phương tiện của sơn mài."

​

Vào thập niên 40 của thế kỷ XX, khi chuyển sang sáng tác chuyên về chất liệu sơn mài, Nguyễn Gia Trí bắt đầu định hình phong cách mỹ thuật, chuyên chú vào đề tài phong cảnh và thiếu nữ. Các tác phẩm của ông thời kỳ này dã đạt đến cái thần của nghệ thuật với những tác phẩm nổi tiếng: “Chợ Bờ”, “Dọc Mùng: (1939), “Bên Hồ Gươm” (1935), “Chùa Thầy” (1939 – 1940), “Đèn Trung thu”, “Đêm Bồ Tùng Linh”, “Khỏa thân”, “Cảnh thiên thai”, “Thiếu nữ bên hoa phù dung” (1944), “Thiếu nữ trong vườn”, “Thiếu nữ bên hồ sen” (1939 – 1940), “Giáng sinh” (1941)…

​

Giai đoạn thứ hai của sự nghiệp kéo dài gần 40 năm của Nguyễn Gia Trí gắn bó với Sài Gòn – Thành phố Hồ Chí Minh, kể từ 1954 đến khi ông qua đời (20/6/1993), đây là thời kỳ ông có nhiều điều kiện thuận lợi nhất để hoàn thiện nghê thuật sơn mài. Những tác phẩm quan trọng nhất của ông trong giai đoạn 40 năm này gồm: Bộ lịch sử Việt Nam gồm các tác phẩm “Địa linh hoán tượng”, “Hai Bà Trưng”, “Trận Bạch Đằng”; “Ba Vua” (1960), “Thông và vách đá” (1968), “Hoài niệm xứ Bắc” (1969), “Trừu tượng”. “Múa dưới trăng” (1968 – 1969), “Vườn xuân” (1970) và tác phẩm cuối cùng: “Vườn xuân Trung Nam Bắc”.

​

Có thể nhận thấy, sau 1954, tác phẩm của ông mang một khuynh hướng khác: các thiếu nữ trong các tác phẩm thường được tạo hình với dáng vẻ trầm tư, quần tụ bên nhau thành từng nhóm, thay vì lộ vẻ tươi trẻ, hồn nhiên, đài các như các tác phẩm trước đây. Thời gian này, tranh ông đa sắc hơn, điêu luyện hơn trong kỹ thuật và bớt dần sự bay bướm, huyền ảo.

Những năm 1960 – 1970, quay trở lại với thể loại đã thực nghiệm từ những năm đầu tiên của sự nghiệp, phong cách sáng tác của ông có xu hướng thiên sang bán trừu tượng và trừu tượng, với những yếu tố mang đậm tính tượng trung và siêu thực. Ông quan niệm: “Tranh trừu tượng là gần tâm hơn cả vì nó tự do, không bị trói buộc”. Với cách thể hiện phóng khoáng, đôi lúc gấp gáp, thô nhám trong bố cục và nhịp điệu, các tầng tranh biến đổi, màu sắc biến chuyển theo nhiều sắc độ…”Vô đề” (Thông và Vách đá) sáng tác năm 1968, là tác phẩm đánh dấu bước ngoặc về quan điểm nghệ thuật mới của ông và tác phẩm “Trừu tượng” hiện đang lưu giữ tại Thư viện Tổng hợp (Thành phố Hồ Chí Minh) là tác phẩm lớn nhất (1,2 x 2,4 m) và tiêu biểu nhất của ông về thể loại này. Cùng trong giai đoạn này, ông đã tạo them điểm nhấn trong cuộc đời nghệ thuật sáng tác của mình qua việc chú trọng hơn về hình thức và bố cục, qua các đường viền trang trí với các họa tiết truyền thống: mai, lan, cúc, bầu rượu, túi thơ…điển hình như “Hoài niệm xứ Bắc” (1969) hay các câu thơ chữ Hán của Đào Duy Từ trong khung viền của tác phẩm “Vườn xuân Trung Nam Bắc”.

​

“Bóng trăng như đèn tỏa sáng trên mặt nước

Hương hoa thoang thoảng bay theo gió đưa”

​

Tuy vậy, cuối đời Nguyễn Gia Trí lại trở về với thế giới lãng mạn đầy mộng mơ của phong cách nghệ thuật ông đã thực hiện vào những năm 40: sự kết hợp giữa chủ nghĩa hiện thực và chủ nghĩa Ấn tượng của Châu Âu, cùng với phong cách thủy mặc của Châu Á và trên hết, tâm hồn và phong cách đậm nét dân gian của chất liệu truyền thống Việt Nam.

Ngoài ra, Nguyễn Gia Trí còn là nhà biếm họa sắc sảo trên báo Phong Hóa, báo Ngày Nay…và là nhà đồ họa nổi tiếng với những tranh khắc gỗ mang đậm màu sắc dân gian.

Hoạt động nghệ thuật của ông chỉ thực sự kết thúc vào cuối thập niên 1980, sau khi ông hoàn thành bức tranh sơn mài vĩ đại cuối cùng” “Vườn xuân Trung Nam Bắc”.